新的冠状病毒(SARS-CoV-2),SARS病毒(SARS-CoV-1)和MERS病毒(MERS-CoV)这三种致命的冠状病毒具有共同的弱点,可以帮助科学家找到冠状病毒的通用方法。当地时间10月15日,领先的《科学》杂志在网络上发表的一篇文章给人类带来了一线希望,希望与冠状病毒作斗争。
值得注意的是,该论文是由来自美国,法国和德国等6个国家的14个机构的近200名研究人员完成的。该论文的标题是“比较宿主-冠状病毒蛋白相互作用网络揭示泛病毒-viraldisease机制”。
该论文指出,在过去的20年中,全世界已经发生了三种与冠状病毒感染相关的致命人类呼吸综合征:2002年的严重急性呼吸综合征(SARS),2012年的中东呼吸综合征(MERS)和2019年的COVID-19。人畜共患冠状病毒SARS-CoV-1,MERS-CoV和SARS-CoV-2引起三种疾病,其中SARS-CoV-2-Epidemic引起的COVID-19仍在全球范围内蔓延,造成3800万例确诊病例和超过100万人死亡。
由上述近200位科学家共同进行的这项最新研究证实了冠状病毒之间的相似性,并提供了一些普遍的细胞过程和蛋白质目标,他们认为可以从流行病中将其用作当前和未来治疗方案的靶标。
根据研究人员先前在期刊上发表的研究成果,研究团队使用生物化学,蛋白质组学,基因,结构,生物信息学,病毒学和成像方法以及MERS-CoV对SARS-CoV-2和SARS-CoV-1进行了广泛的研究。这些冠状病毒的保守靶蛋白和细胞过程。
利用SARS-CoV-2病毒蛋白与人宿主细胞中靶蛋白相互作用的图谱,研究小组考虑了各种因素,构建了SARS-CoV-1和MERS-CoV的蛋白-蛋白相互作用图谱。三种冠状病毒的共同特征重要的细胞过程。
研究小组认为,这些共同的途径和蛋白质靶标是针对这种流行病和未来流行病的治疗干预措施的主要目标。
更重要的是,研究小组发现线粒体外膜蛋白Tom70与SARS-CoV-1和SARS-CoV-2蛋白Orf9b相互作用。Tom70通常参与激活线粒体抗病毒信号蛋白(MAVS),该蛋白对于病毒的先天免疫应答至关重要。Orf9b通过与Tom70的底物识别位点结合来抑制Tom70和热激蛋白(Hsp90)之间的相互作用,后者在干扰素途径中起关键作用,并在病毒感染后诱导细胞凋亡。
该研究小组还使用了冷冻电子显微镜(cryoEM)来表征相互作用。他们发现了一个非凡的现象:Orfb9通常形成一个完全由β链折叠组成的二聚体,当与Tom70结合时,它变成一个α螺旋形状,表明病毒蛋白的柔韧性很高。
利用结合蛋白的结构图,研究小组还发现与Hsp90相互作用的关键残基已经改变,这表明Orf9b可以通过Tom70调节免疫应答,干扰素和细胞凋亡信号的关键方面,表明该蛋白的功能重要性和调控方式。Orf9b-Tom70的相互作用需要进一步的实验解释。但是,SARS-CoV-1和SARS-CoV-2之间的这种保守相互作用可能是泛冠状病毒的治疗目标。
在三个冠状病毒相互作用组的指导下,研究小组对每种病毒的推定宿主蛋白进行了CRISPR和RNA干扰(RNAi)敲除,并研究了这些蛋白的缺乏如何影响SARS-CoV-2感染人细胞的能力他们鉴定出73种对病毒复制很重要的蛋白质,并使用该蛋白质列出了候选药物的优先级,其中包括IL-17受体,这是一种炎症信号分子,在以前的许多研究中已被用作新的严重性的重要指标。确定了肺炎,前列腺素E2合酶(PGES-2)(与三种病毒中的Nsp7蛋白相关,功能相互作用)和非阿片类受体Sigma-1(与SARS-CoV- Nsp6相关)1和SARS-CoV-2可以相互作用。研究小组还通过实验表明,这是有希望的药物靶点。
基于以上研究和数据,研究团队对大约740,000名新冠状动脉患者的治疗进行了回顾性分析。他们发现,在门诊患者中,新使用吲哚美辛(一种用于PGES-2的非甾体类抗炎药(NSAID)的患者)的可能性高于使用非甾体类药物用于PGES-2的患者。使用抗炎药塞来昔布(celecoxib)的患者不需要住院或住院的频率降低。
在医院患者中,研究团队比较了典型抗精神病药和非典型抗精神病药的疗效,前者作用于sigma-1受体,后者作用不大。与非典型抗精神病药的新用户相比,典型抗精神病药的新用户中有一半已发展到机械通气水平。他们指出,典型的抗精神病药具有明显的副作用。但是,还有针对Sigma-1的其他药物,并且其他药物仍在研发中。
“这些分析表明,生物学和分子信息实际上可以转化为COVID-19和其他病毒性疾病的治疗方法。”欧洲分子生物学实验室,欧洲生物信息学研究所(EMBL-EBI)小组负责人,纸质时事通讯Pedro Beltrao教授之一作者说:?在经历了一个多世纪相对无害的冠状病毒之后,我们在过去的20年中遇到了三种致命的冠状病毒。跨物种研究有助于我们做出预测我们相信有效地治疗当前流行病的广谱冠状病毒疗法也将提供令人鼓舞的前景治疗未来的冠状病毒。”
资料来源:央视新闻
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